Creò la prima unità coronarica del Groote Schuur Hospital di Città del Capo dove promosse l'attività cardiochirurgica, ma la sua intraprendenza è andata ben oltre: Barnard infatti ha il merito di aver applicato per primo sull'uomo le tecniche sperimentate sugli animali dall'americano Shumway.

Il 3 dicembre 1967 attuò con successo il primo trapianto cardiaco nell'uomo, precisamente in un commerciante di 55 anni utilizzando il cuore di una donna di 25 anni. Purtroppo il paziente morì dopo 19 giorni, stroncato da una polmonite. Dopo questo avanguardista approccio alla soluzione della malattia, Barnard ed il suo team si trovarono a dover risolvere problemi legati al rigetto immunologico dell’organo trapiantato. Nonostante i primi tentativi non andarono a buon fine, grazie all’approccio visionario del medico sudafricano oggi molti pazienti possono sperare di guarire grazie al trapianto d’organo.